9価HPVワクチン：接種男性で頭頸部がん発症が半分近くに減少したのか🐰

『Nine-Valent Human Papillomavirus Vaccination and Related Cancers in Males』と題された論文。ざっくりとした内容は

新聞でも取り上げられ、論文の最後にある一文『思春期および若年成人男性において、9価HPVワクチンがHPV関連がんと有意な負の関連を示すことを明らかにし、性別に依らないHPVワクチン接種の推進に寄与するものである』 を受け、ネット上でも日本における男性接種の議論に接続する論調が目立った。

方向性としては異論はないね。男性への接種拡大自体は、疫学的にも公衆衛生的にも妥当な流れだろうが…

🐰『この論文の結果は、本当にその議論に“寄与する”だけのものがあるだろうか？』

論文そのものを、前提や結論に引きずられずに、データと構造を見ていくよ。

行ってみよー🎶

本研究の枠組みは、電子カルテ由来の大規模データベースを用い、ワクチン接種者と非接種者をマッチングし、その後の発症を追跡するという、いわゆる典型的な後ろ向きコホート解析。結果も簡単で

この結果自体に特段の異論はない。問題は『これをそのままワクチンの効果と解釈してよいのか』という点にある。

論文のディスカッションではいくつかのリミテーションが挙げられているものの、全体としては「それでも効果として整合的に解釈できる」という方向でまとめられている。

一方で、HPV発がんの観点―感染から発症に至る自然史・疫学・さらには女性におけるHPVワクチンと関連がん予防効果としてこれまで観察されてきた知見―と照らし合わせたとき、この結果をどのように解釈すべきか、その妥当性についての踏み込んだ議論はなされていない。

おそらく、この点について十分に扱うだけの専門的な視点が、解析の設計や解釈の段階に組み込まれていなかったのだろう。

そして、その点がこの論文を読んだとき(記事のタイトルだけ読んだ時）に🐰さんがもった感想になる

🐰『そんなに効くの？本当に？』

HPV関連がんの発症は、感染後すぐに起こる現象ではない🐰
子宮頸部における感染と子宮頸がん発症、検診疫学に裏付けられた知見から、『感染→持続感染→前がん病変→がん』という段階的なプロセスを経ることがわかっている。

特に子宮頸部におけるデータでは、感染から前がん病変の出現までに少なくとも数年、浸潤がんに至るまでには通常10年以上の経過を要することがわかっている。頭頸部領域においても、HPV関連中咽頭がんの多くが中高年で発症することを考えれば、感染から発症までの時間スケールが短くないことは明らかだ🐰

この点を踏まえると、本研究で観察されている「ワクチン接種後数年以内に差が出現する」という結果は、HPV感染から発がんに至る自然史と整合しない（少なくとも、その妥当性は議論されるべきだ）。

ワクチンが感染を予防し、その結果として将来的ながん発症を抑制するという因果関係を想定するのであれば、その効果はまず感染の差として現れ、その後十分な時間を経て前がん病変（頭頸部で直接観察されることはないが）さらにがんの発症として観察されるはずである。少なくとも、接種後数年という短期間でがん発生の差として観察されることは想定しにくい（これを説明するには、頭頸部におけるHPV関連がんの自然史が大きく異なることを前提とする必要があるが、妥当だろうか？）。

したがって、本研究で観察されている差は、HPV感染から発がんに至る自然史を反映したものではない可能性がまず考えられる。

HPVワクチンは、すでに成立した病変に対して作用するものではなく、感染そのものを予防することで効果を発揮する🐰　つまり、その効果は「接種した時点」ではなく、「その後に感染機会があったとき」に初めて発現する。

因果関係としては

接種 → 感染機会 → 感染の阻止 → 持続感染が起こらない →（前がんの抑制：頭頸部では観察できない）→ がんの抑制

という順序をとるはずだ。

この前提に立てば、ワクチン接種直後からがん発生の差が観察されるということは、本来想定しにくい。差が現れるためには、少なくとも感染機会の蓄積が必要となる（接種した日に感染機会の差が出るわけではないから🐰）。

しかし本研究では、接種後比較的早期から差が出現している。時間軸が合わない🐰

この時点で観察されている差は、ワクチン接種後の感染予防を起点とした因果連鎖の結果というよりも、ワクチン接種時点ですでに存在していた別の要因による差を反映している可能性をまず考える必要がある。少なくともそう議論するべきだ。

本研究の主要アウトカムは『HPV関連がん』とされているが(そのように見せているが）その実態はICD-10コードに基づく頭頸部がんを中心とした複合指標である（そもそも他のHPV関連がん候補はイベント数が0で評価不能だった）

ここで問題となるのは、これらのがんのすべてがHPVによって引き起こされるわけではない、ということ🐰

頭頸部がんにおけるHPVの寄与率は部位によって大きく異なる。中咽頭がんでは高い割合でHPVが関与することが知られている一方で、口腔や喉頭などではその割合は低く、頭頸部がん全体としてみればHPVが関与する割合は限定的である（25％くらい）。

このような状況で、広いICDコードを用いて頭頸部がんを一括りにした場合、HPVと無関係ながんが多数含まれることになる。その結果として「HPV関連がんの予防効果」を見ているつもりが、実際にはHPVとは直接関係しないがんの発生動態も混在した不純なアウトカムを評価していることになるね。

さらに本研究では、観察されたリスク低下はおよそ50%とされている。この効果をそのまま「HPV関連がんの予防」と解釈するのであれば、若年男性における頭頸部がんのかなりの割合がHPV関連であることが前提になる。ワクチンの有効性を仮に高く(100％、あり得んけど）見積もっても、少なくとも半数がHPV由来である必要がある。実際の有効性を考えると（もしあるのならだが）もっと高くなる。

しかし、若年層における頭頸部がんの大部分がHPV関連であるとするような疫学的知見は一般的ではない。この点を考慮すると、観察されている差を単純にHPV関連がんの予防効果として解釈することには慎重であるべきだ。

HPVワクチンの効果は、すでに女性における大規模な検診疫学・コホート研究によって詳細に観察されている🐰

そこから共通して見えているのは、効果が出現するまでには明確な時間的遅れ（window period）が存在するという点（本研究では180日が置かれているが短すぎる）。

具体的には、前がん病変に対する予防効果ですら接種後すぐに観察されるわけではなく、少なくとも数年の経過を要する。さらに浸潤がんに対する効果となると、より長い時間軸（通常は10年以上）を経て初めて観察されるものと考えられている（実際そうなっている）。

したがって、ワクチンの効果ががん発生の差として現れる場合、その時間的パターンは
「初期は差がない → 遅れて差が出る → 時間とともに差が拡大する」という形になるはずである（時間と共にHPV感染機会の差も累積することを思い出そう）。

しかし本研究で示されている結果は、このパターンと一致しない（論文を閲覧できる人は累積罹患率のグラフを見てほしい）。差は接種後比較的早期から出現しており、その後は大きく乖離するというよりも、一定の差を保ったまま並走するような挙動を示している。

このような効果の時間構造は、HPVワクチンによる感染予防を起点とした自然な因果過程というよりも、接種時・ベースラインで存在するリスク差がそのまま反映されたパターンと解釈する方が自然である。

女性における確立された知見と照らし合わせたとき、本研究で観察されている「早期に出現するがん発生差」は、ワクチン効果として理解するには慎重な検討が必要だ（少なくとも議論が必要だ）。

以上を踏まえると、本研究の結果(接種群と非接種群でがん発生に差が観察されたこと）自体は否定されるものではない。

しかし、その差をそのままHPVワクチンの効果と解釈するためには、HPV感染から発がんに至る自然史・ワクチン効果の発現過程・アウトカムの妥当性といった点において、いくつかの重要な前提が満たされる必要がある。

本稿で見てきたように、これらの点について本研究の結果は必ずしもこれまでの知見と整合的とは言えない🐰

🐰『そんなに効くの？本当に？』

見てきたように

本研究で観察されている差は、ワクチン接種後に新たに生じた効果というよりも、接種時点で両群にすでに存在していたベースラインの差が、そのまま時間経過とともに反映されたものと解釈する方が自然である（その差の内訳については本研究からは明らかではない）。

したがって、この論文は「ワクチン接種とがん発生の差が観察された」という事実を示すものではあるが、それをもって直ちに「ワクチンが若年男性のHPV関連がんを半減させる」といった因果的な結論を導くことには慎重であるべきだ。

男性へのHPVワクチン接種の意義自体は否定されるものではない。が、その議論は、このような結果の解釈に依存するのではなく、より長期的かつ生物学的に整合したエビデンスに基づいて行われるべきでかな🐰

そして実際そのような議論がきちんと行われているよ。