『子宮頸がん予防の過去と現在と未来：HPVワクチンを接種すれば20代の検診は受けなくてもいいですか？』後編

論文は我らがPeter Sasieni博士から🐰

『Cervical cancer mortality trends following HPV vaccination in England, 2001–24: an analysis of population-based mortality data』

この論文は、イングランドにおいて、HPVワクチン導入前後を比べて、子宮頸がんによる死亡がどう変化したかを調べた研究になる。

前提として…

今回著者らは、2001年から2024年までのイングランドの子宮頸がん死亡データを用いて、20〜24歳、25〜29歳、30〜34歳の女性における死亡率の推移を解析した。

イングランドでは、HPVワクチンがいつ導入され、どの年齢の女子が定期接種やキャッチアップ接種の対象となり、その接種率がどの程度であったかがわかっている。HPVワクチンが導入される前のコホートと、HPVワクチン接種の対象となったコホートを比較し、ワクチン接種の対象世代が20代、30代前半に入ってきたときに、子宮頸がん死亡率がどのように変化したのかを調べた。

HPVワクチンを受けた世代が、子宮頸がん死亡が起こり始める年齢に達したとき、ワクチンがなかった時代の同じ年齢層と比べて、子宮頸がん死亡率は本当に下がっているのか。もしワクチンが効いているのであれば減るだろう。

この問いに、イングランド全体の死亡データで答えようとした研究ね🐰

結果は単純かつ明瞭だった🐰

最も印象的なのは20〜24歳の女性における結果だ。おそらくSNS等でもここがよく引用されるだろう。2020〜2024年、この年齢層では子宮頸がんによる死亡が1例も報告されなかった。

ワクチンがなかった時代の死亡率から予測される死亡数は23.1例であったため、著者らはこの年齢層における子宮頸がん死亡率の低下を100％と推定している（そりゃそうだ🐰）。

しかも、この死亡率低下は20〜24歳の2020〜2024年だけに限られたものではなかった。

20〜24歳では、2015〜2019年にも子宮頸がん死亡率は約80％低下していた。さらに、25〜29歳でも、2020〜2024年に約69％の低下が見られた。

つまり、HPVワクチン接種の対象であった世代が20代に入ってくるにつれて、その年齢層の子宮頸がん死亡率は大きく低下していた。

これらのデータを総合すると、2024年末までに、ワクチン導入以前と比較してイングランドでは約200人の子宮頸がん死亡が防がれた（減少した）と推定している。

これまで、HPVワクチンによって子宮頸がんが減ることは示されてきた。今回の論文が新しく示したのは、HPVワクチンの効果が、子宮頸がんによる死亡の減少としても見えてきたという点ね🐰

さて、ここからは解釈していくよ🐰（大事！）

この論文は、個人ごとに「HPVワクチンを接種したかどうか」と「子宮頸がんで死亡したかどうか」を直接紐づけた研究ではないという点🐰

イングランドでは、個人のHPVワクチン接種歴と、子宮頸がんの罹患・死亡データを、研究者が自由に紐づけて解析できるわけではない。NHS番号などを用いて個人単位の医療情報を結合するには、特別な申請と承認が必要であり、個人データ保護の観点から厳しく管理されている。

この論文では、個々の女性について「接種したか」「子宮頸がんで死亡したか」を追跡するのではなく、イングランド全体の子宮頸がん死亡統計と、出生コホートごとのHPVワクチン接種率を対応させて解析することになった。

これは重要な研究デザイン上の制限になる。ただし、論文の意味を大きく弱めるものではない。高い接種率でHPVワクチンを受けた出生コホートが20代に入ったとき、その世代で子宮頸がん死亡が大きく減少した、という疫学は変わらない。

20〜24歳で子宮頸がん死亡が0例だったという結果は非常に印象的🐰

ただし、これは「HPVワクチンを接種すれば、20代の子宮頸がん死亡リスクが個人レベルで完全にゼロになる」という意味ではない。20代前半の子宮頸がん死亡はもともとまれであり、5年間で死亡0例という観察は、真にリスクがゼロになったことを意味するものではない。さらに長く観察すれば、死亡例が出てくる可能性は十分にある。

まあ、ここで重要なのは「本当にゼロなのか」という点ではないよね🐰

この解析では、20〜24歳の2020〜2024年における子宮頸がん死亡率の低下は100％と推定され、その95％信頼区間の下限を見ても大きな低下が示されている。

問題は「HPVワクチン導入後、子宮頸がんが減少しているのか・していないのか」ではなく「その減少は100％に近いのか・90％程度なのか・あるいはもう少し低いのか」という、効果の大きさをどう評価するかの問題という意味。

では、この死亡率低下はHPVワクチンの効果（が最も蓋然性が高い）と解釈できるのだろうか🐰

①死亡率低下が、HPVワクチン接種の対象となった出生コホートの動きと対応していること

子宮頸がん死亡率の低下は、ある年を境にすべての若年女性で一斉に起きたわけではない。HPVワクチン接種の対象となった世代が20代に入ってくるにつれて、その年齢層で死亡率低下が見えてきている。

もし死亡率低下が、医療全体の改善や死亡登録の変化のような「時代全体の変化」によるものであれば、特定の出生コホートに沿って低下が現れる必要はない。むしろ、複数の年齢層で同じ時期に広く死亡率が下がるはず。

しかし今回見えているのは、ワクチン接種世代が成長し、20代に入ってきたところで、子宮頸がん死亡率が大きく下がるという、ワクチン接種と連動したパターンである。

②接種年齢と接種率と子宮頸がん死亡の減少量の対応があること

12〜13歳で定期接種を受け、高い接種率が達成されたコホートでは、20〜24歳の子宮頸がん死亡が0例となった。一方、導入時のキャッチアップ接種として、より高い年齢で接種を受けたコホートでも死亡率低下は見られるが、その大きさは小さくなっている。このようにワクチンの用量・期待される効果と子宮頸がんの減少の間に、Dose-responseが見られていること。

③検診の効果として説明しにくいこと

イングランドでは、子宮頸がん検診は24.5歳から開始される。当然20〜24歳で観察された子宮頸がん死亡の大幅な低下を検診の効果として説明するのは妥当ではないだろう。そもそも、この年齢層は通常の検診対象ではないわけだ。

一方、25〜29歳では検診の影響を完全に無視することはできない。しかし、イングランドの子宮頸がん検診の受診率は近年むしろ低下傾向にあり、検診受診率の低下は、子宮頸がん死亡を減らす方向ではなく、むしろ増やす方向に働くと考えられる。

つまり、検診が強化されたから死亡が減った、という説明は成り立ちにくい。むしろ、検診で説明しにくい年齢層で、ワクチン接種世代に沿って死亡率が下がっていることが、HPVワクチンの効果として解釈する根拠になる。

④性的活動性の大きな変化でも説明できない

仮に、若い世代で性的活動性が大きく低下し、HPV感染そのものがワクチンとは無関係に減っていたなら、子宮頸がん死亡率の低下に影響する可能性はある。極端なはなし全員25歳まで性的デビューしないのであれば子宮頸がんの罹患率も死亡率も大きく下がるだろう🐰

イングランドの性感染症発症率の疫学統計を見てみると、今回の子宮頸がん死亡率低下を説明できるほど、若い世代の性的活動性が大きく低下したとは考えにくい（以前と同じように性行為感染症は発症しており、同程度の性的活動性があったことを示唆する）。性感染症の発生動向は多少変動しているが、HPVワクチン接種コホートに沿った子宮頸がん死亡率の大幅な低下を説明するような変化ではない。

⑤治療の改善でも説明しにくいこと

子宮頸がん治療が改善すれば、死亡率は下がりうる。しかし、治療の改善が主な理由であれば、特定の出生コホートではなく、同じ時期に診断された複数の年齢層で広く死亡率低下が見えるはずである。

以上のように、年齢コホートのパターン、接種年齢と接種率との対応、検診では説明しにくいこと、性的活動性や治療の変化では説明しにくいことを合わせると、HPVワクチンが20代の子宮頸がん死亡を大きく減らしたと解釈するのが最も自然である。

（あ、もちろん、子宮頸がん自体の減少と連動していることも妥当性を支持する）

今回の解析では「接種していない人には集団免疫による保護効果がない」という前提でモデルを組んでいる。つまり、死亡率低下を推定するうえでは、接種者本人への直接効果を中心に評価した結果、20代の接種者(のみ)における子宮頸がん死亡リスク低下もほぼ100％と推定される。

これは期待される有効性『90％』と比較して大きなものになる。計算上の効果が”予想に対して”100％を超えるわけ🐰

ここで出てくるのが、集団免疫である。接種率が非常に高い集団では、ワクチン対象型HPVが集団内で循環しにくくなる。その結果、接種した人だけでなく、接種していない人の感染リスクも下がりうる。

つまり、接種者本人にごく小さな残余リスクがあったとしても（実際あるはずだ）非接種者のリスクも集団免疫によって下がるため、（モデル上）ワクチン接種者における子宮頸がん死亡減少効果は100％に見えた、という解釈ね🐰

この点は、20〜24歳で死亡0例という結果を読むうえで重要である。「接種者本人への直接効果が完全に100％だった」と読む必要はなく、むしろ、直接効果が非常に大きく、そこに集団免疫による間接効果も加わった結果として、コホート中の10％の非接種者を含めた、20代の子宮頸がん死亡がほとんど観察されなくなった、と考えられるという話。

ここで20代の検診問題に戻ってくる。

子宮頸がん検診は、前がん病変を見つけて治療することで将来の子宮頸がんを防ぐ仕組み。これは非常に重要な二次予防だけど、20代の子宮頸がんに対しては限界があることを前回説明した。

一方、HPVワクチンは、前がん病変を見つける介入ではなく、原因となるHPV感染そのものを防ぐ一次予防である。

感染が成立する前にHPVを防ぐことができれば→その後の前がん病変も→子宮頸がんも→子宮頸がんによる死亡も防ぎうる（ここに検診の介入できるポイントはない）

だからこそ、性行動開始前の12〜13歳で高い接種率が達成されたコホートでは、20代の子宮頸がん死亡に対して、ここまで大きな効果が見えたわけ🐰

もう一つ重要なのは、今回見えている効果は、主に2価ワクチン、一部4価ワクチンによる効果だという点

現在は、より多くのHPV型をカバーする9価ワクチンが使われるようになっている。しかし、この論文で20代の子宮頸がん死亡低下として見えているのは、9価ワクチン時代の結果ではない。主にHPV16/18を標的とする2価ワクチンによって、ここまで大きな死亡率低下が見えている。

これは、20代の子宮頸がん罹患と死亡において、HPV16/18の寄与がいかに大きいかを示す結果でもある。

したがって、今回のデータは「9価ワクチンならこれくらい効く」という話ではない。主に2価ワクチンの時代に、すでに20代の子宮頸がん死亡がほとんど見えない水準まで下がった、という話である。9価になったらどうなりますか（現在の9価接種コホートは17歳以下だ）

20代は、検診で頑張って拾うよりも、その前に原因となるHPV感染を防ぐことの意味が大きい年齢層なの🐰

HPVワクチンを接種していれば、20代の子宮頸がんの罹患も死亡も検診と関係なく大きく減少している。20代の検診は受けなくてもよいのではないか🐰

率直に言えば、感染前、つまり性行動開始前にHPVワクチンを接種できている個人については、20代での子宮頸がんリスクはかなり小さくなると考えてよい。今回のイングランドのデータは、そのことを強く支持している。

感染前に接種していれば、20代の検診は不要なのか。医学的・疫学的には、かなりその方向に近づいていると言ってよい🐰

①もともと20代の子宮頸がん検診は、利益と不利益のバランスが難しい。20代では一過性のHPV感染や自然に消退する細胞異常も多く、検診によって不安、追加検査、精密検査、過剰診断、過剰治療が生じやすい。

②同時に、20代の子宮頸がん罹患・死亡を検診で大きく減らす効果は、もともと限定的である。

そこにHPVワクチンが加わるとどうなるか。

ワクチン接種世代では、20代検診の利益はさらに小さくなり、不利益（検診に伴う不安、追加検査、過剰診断、過剰治療は比較的のこる）とのバランスはより厳しくなる。

実際、検診政策はすでにこの方向に動き始めているのが見えるよ🐰

・Peter Sasieniらは過去の研究で、2価・4価ワクチン接種世代では生涯3〜4回程度、9価ワクチン接種世代では生涯1〜2回程度の検診でも十分な予防効果が得られる可能性を試算している。

・WHOの子宮頸がん排除戦略でも、HPVワクチン接種に加えて、35歳と45歳での2回検診が一つの目標として示されている。

・イタリアでは、HPVワクチン接種者について初回検診年齢を30歳にする方向が示されている。オーストラリアやスコットランドでも、初回検診年齢を25歳に引き上げた。

つまり、ワクチン接種世代に対して、20代の早い時期から従来通りの検診を行う必要性はないし、むしろ害が大きくなるだろう🐰

でも、制度として実装するには、いくつかの課題があって、

・誰が本当にHPVワクチンを接種したのか、その接種歴を検診システムの中で確実に確認できる必要がある。

・接種年齢が何歳であったか、どのワクチンを受けたのか、2価・4価・9価でどの程度リスクが違うのか、といった情報も政策判断に関わる。

HPVワクチンを感染前に接種した人について、20代の子宮頸がん検診は、今後なくなる方向に進む可能性が高い。少なくとも、従来と同じ年齢から、同じ方法で、同じ頻度で行う必要性は大きく低下している。同時に、検診制度としては個人の話だけで動かせない。接種記録、検診記録、リスク評価、案内方法、未接種者への対応を、システムとして扱う必要がある🐰

つまり、「ワクチンを打ったら20代検診は不要」と個人に言い切る段階というより、ワクチン接種世代では20代検診を縮小・後ろ倒しする方向へ、制度を再設計すべき段階に入っている、ということだ🐰

🐰さんの専門性からは『HPV検査単独法による検診を受けて陰性であったのであれば、5年間は検診を受ける必要はない』と言えるが、昨年までイングランドの検診システムは3年ごとのHPV検査であるため、パートナー🐰さんには検診プログラムが招待する『3年ごとに』検診を受けてもらっていたわけ

このイングランドの論文を日本にどう当てはめるかについて

・日本ではもともと20代前半の子宮頸がん罹患も死亡も少ない。だから、このイングランドのデータは日本には関係ない

・日本はワクチンがなくても元々少ない

これは妥当な批判だろうか？

仮に日本で20代前半の子宮頸がんがイングランドより少ないとしても、それは、若年でのHPV感染の広がり方や（性的活動性が違うのだろう）子宮頸がんリスクの年齢分布が国によって違う、というだけの話🐰

HPVワクチンの意義が日本で小さいという意味にはならない。

全年齢を見渡すと、子宮頸がんの罹患率や死亡率は、国際的に見て決して低いとは言えない。つまり、日本では20代前半に負担が少ないとしても、子宮頸がんの負担そのものが小さいわけではなく、負担の現れ方、年齢分布が違うという話になる🐰

今回のイングランドの論文が示しているのは、「20代前半で死亡が0例だったから、日本でも同じ数字になるはずだ」ということではない。

重要なのは、HPVワクチン接種コホートが20代に入った時点で、子宮頸がん罹患・死亡の減少が期待通り、非常に強く見えているという点である。HPVワクチンは期待された通りの有効性が観察されたということ。

しかも、この論文で見えている効果は、HPVワクチンの利益全体のごく早い段階と言える。ワクチン接種世代が30代、40代に入っていくにつれて、予防される子宮頸がん罹患数や死亡数はさらに増えていくと考えるのが自然である。少なくとも、そのように期待することに矛盾はないし、蓋然性は高い。

論文でも、2024年末までに防がれたと推定される約200人の子宮頸がん死亡は、HPVワクチンによる潜在的な利益のごく一部にすぎず、ワクチン接種世代が年齢を重ねるにつれて、少なくとも今後20年は、予防される死亡数が指数関数的に増えていくと期待される、と述べている🐰

日本で考えるべきことは、「日本では20代前半の子宮頸がんが少ないから関係ない」ではなく、感染前にHPVワクチンを接種した集団で、20代の時点ですでに期待通りの強い効果が見えていることを、どう受け止めるかである。

子宮頸がんの負担は20代だけで終わらない。日本でも、罹患・死亡の大きな負担は30代、40代以降に現れてくる。30代、40代で大きな予防効果が出るためには、その前段階として、20代で効果が見えているはずで、今回のイングランドの論文は、まさにその20代で、子宮頸がん罹患だけでなく死亡まで大きく減っていることを示した。

つまり「20代だけの話」ではなく、ワクチン効果がこのまま持続すれば、接種世代が30代、40代へ進むにつれて、子宮頸がん罹患・死亡の減少という利益はさらに大きくなる。その蓋然性が、今回のデータによってもう一段階高まった、という話な🐰